難題之三：藥品生產(chǎn)中質(zhì)量指標(biāo)的隨線自動檢測 藥品生產(chǎn)必須符合《藥品管理法》、《中國藥典》以及國家法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)）等有關(guān)法律、法規(guī)、條例，涉及到藥品出廠還存在外觀質(zhì)量檢查方面的要求，目前這些檢查大部分將目前還依靠人工肉眼來實施。例如，傳統(tǒng)小容量注射劑澄明度檢查（《中國藥典》2005年版附錄已改為“可見異物檢查法”）采用肉眼直觀檢測，其弊端在于長時間檢測會造成人的眼睛疲勞，同時每一個檢測人員的眼力與責(zé)任心不一樣，每一個檢測人員心目中澄明度的標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。因此，同一批產(chǎn)品經(jīng)不同的檢測人員、不同的時間檢驗后產(chǎn)品合格率上下波幅很大。雖然，近幾年國內(nèi)外許多制藥裝備制造商致力開發(fā)全自動異物檢查設(shè)備，也研發(fā)出相關(guān)產(chǎn)品，由于國外產(chǎn)品價格一般都比較昂貴，或有的產(chǎn)品可靠性與實用性尚不完善，導(dǎo)致此類設(shè)備難以在國內(nèi)普遍運用。
一般質(zhì)量檢查設(shè)備可檢查的項目：異物、液位、瓶高等，過去采用光成像對比原理，現(xiàn)在采用光學(xué)鏡頭配合CCD影像感應(yīng)與影像辯識比對系統(tǒng)，當(dāng)瓶子旋轉(zhuǎn)后趨停時，微細(xì)異物顆粒經(jīng)照明于運動中產(chǎn)生的光線變化，再透過光學(xué)鏡頭由CCD感應(yīng)拾取影像，經(jīng)影像處理進行比對，以預(yù)設(shè)的界限值再判斷。然而，對無菌制劑產(chǎn)品質(zhì)量檢查的項目卻是繁多的，以小容量注射劑（水針）質(zhì)量檢測項目來說，有色澤、結(jié)晶析出、混濁沉淀、長霉、可見異物、裝量、冷爆、裂瓿、封口漏氣、瓶蓋松動與安瓿印字等。具體來說：（1）色澤按藥典二部附錄“溶液顏色檢查法”進行比色檢查，不得有變色現(xiàn)象；（2）不得有結(jié)晶析出（特殊品種除外）、混濁、沉淀及長霉等現(xiàn)象；（3）安瓿印字應(yīng)清晰，品名、規(guī)格、批號等不得缺項；（4）對可見異物檢查時，又有按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視方法，判斷異物又有白塊、白點、微量白點、少量白點、異物（包括玻璃、纖維、色點、色塊及其他外來異物）以及微量沉積物等。在這些質(zhì)量檢查項目中，就異物檢查而言，一臺全自動異物檢查設(shè)備難以羅列上述諸多的項目，不同劑型與不同品種藥品的檢查方法也不相同，這就給此類設(shè)備帶來諸多特殊性，也是此類設(shè)備關(guān)鍵難點所在。這些難點反映了三個問題：一是質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)未達到量化與詳細(xì)描述化；二是設(shè)備制造商在開發(fā)研制過程中沒有與相應(yīng)制藥質(zhì)檢特殊要求緊密結(jié)合；三是設(shè)備制造商開發(fā)這些設(shè)備不能求“大而全”，而是應(yīng)根據(jù)品種和要求研發(fā)個性化的全自動異物檢查設(shè)備。
藥品質(zhì)量指標(biāo)的隨線自動檢測設(shè)備的研發(fā)，將從傳統(tǒng)的人工目測提升到隨線自動檢測，其對提高制藥質(zhì)量意義很大。一般藥廠人皆知，只要有一瓶出現(xiàn)質(zhì)量問題的話，一則可能被高價索賠，二則成批產(chǎn)品皆要重新再查。故筆者把此點列為第三難題，此難題之難的另一環(huán)節(jié)是，一些人至今依舊受到“人工目檢為的檢測手段”的觀念的束縛，而實際上人工目檢方法是zui易出問題的環(huán)節(jié)。因此，筆者在此呼吁更多廠商去研發(fā)隨線自動監(jiān)測設(shè)備，有更多藥廠能賞試著使用此類設(shè)備。
難題之四：制藥裝備產(chǎn)品制造中不銹鋼表面的電拋光 在眾多制藥規(guī)范指導(dǎo)性文獻中均言及注射用水或無菌生產(chǎn)設(shè)備表面的電拋光處理。但是，我國的不銹鋼表面電拋光處理技術(shù)非常落后，國內(nèi)制藥裝備制造企業(yè)能作電解拋光處理的更是?？梢哉f，中國制藥裝備要走出，在上贏得口碑，不管產(chǎn)品配置有多*，也不管結(jié)構(gòu)和功能有多創(chuàng)新，但始終都村在表面拋光質(zhì)量差的軟肋，故電解拋光處理亦屬國內(nèi)制藥裝備行業(yè)的難題之一。
有人認(rèn)為，精制的手工機械拋光的
壓片機已能滿足制藥工藝和GMP要求，其實不然，可通過下面電解拋光與手工機械拋光的比較知道，其是存在很大差異的[5]，見表1。
一般國外制藥裝備表面處理的方法是先手工機械拋光，zui終再加電解拋光，這方法的優(yōu)點為：
可以將機械拋光時的粉末和金屬表層一起除去；
表面平滑，表面積大大減小，使得清洗效果更好；
如果存在凹坑或焊接缺陷，經(jīng)過電解拋光后，一目了然，可以進行修補；
電解拋光可以在表面形成非常好的鈍化膜，使其耐蝕性得到大幅度提高；
消除機械拋光產(chǎn)生的殘余應(yīng)力部分；
外觀光澤美觀。
為何國內(nèi)未能將這一軟肋解決呢？主要有三個因素：一是電解拋光處理基地涉及到環(huán)保問題和耗電量大，新建此類電解拋光廠要得到國家批準(zhǔn)困難；二是現(xiàn)有小型的電解拋光廠難以保證制藥裝備較大體積零件的拋光；三是人們對制藥裝備電解拋光的真正意義不明確，也沒能把此工藝列在議事日程中。筆者也在此呼吁，有關(guān)方面應(yīng)協(xié)調(diào)解決這一問題，否則，即使制藥裝備能在高新創(chuàng)新上有很大的進展，也不可能趕上*水平。中國制藥裝備走到了今天，已具備趕超*水平的條件，人們更不希望因這一小小的制造工藝?yán)_著制藥裝備的大發(fā)展。
難題之五：中藥原料生產(chǎn)的成套化 對于大規(guī)范中藥生產(chǎn)而言，也有類似西藥生產(chǎn)一面，在其成為劑型前均涉及到中藥原料的制備，其包括中藥飲片前處理、提取、分離、濃縮至干燥等過程。然而，這些中藥原料藥生產(chǎn)設(shè)備的發(fā)展存在局限，就是沒有太多的*設(shè)備可以借鑒，必須依靠國人的自主創(chuàng)新去研發(fā)此類設(shè)備。雖然，國內(nèi)通過這幾年的努力，在單元成套化和化提取濃縮方面取得了一些成效，如降膜式多效濃縮設(shè)備以及微波連續(xù)萃取設(shè)備。這些設(shè)備均是目前比較*的設(shè)備，也為中藥提取濃縮設(shè)備成套化奠定了基礎(chǔ)，但總體還是停留在單元操作模式上，未能真正成套化地連成整條自動生產(chǎn)線。從某種意義上而言，中藥原料生產(chǎn)設(shè)備的成套化水平落后于西藥原料生產(chǎn)設(shè)備，而中西原料藥設(shè)備均未達到類似化工行業(yè)成套化與連續(xù)化生產(chǎn)的水平；從技術(shù)層面來講，中西原料藥生產(chǎn)設(shè)備成套化遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于制劑生產(chǎn)設(shè)備，其技術(shù)差距較大。
中藥原料設(shè)備從多道提取到分離與濃縮，再到干燥的過程，雖然目前能通過管路輸送，但還是屬間歇性生產(chǎn)，以及需多次轉(zhuǎn)序才能完成，沒能真正意義上實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，且能源也沒能系統(tǒng)地加以綜合利用；
中藥提取方面的技術(shù)有多種，有的認(rèn)為傳統(tǒng)多效提取效果好，有的則認(rèn)為超聲波或微波提取效果好，大家各持己見，沒能從實驗、系統(tǒng)和理論上去尋覓*方案；
在中藥分離上，其設(shè)備過去延用管式
離心機，現(xiàn)在有人嘗試用翻袋式離心機，其優(yōu)勢是連續(xù)性、性與CIP（舉此例僅說明此設(shè)備原本是西藥生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)用到中藥原料藥生產(chǎn)中所取得的特點）；
雖說中藥原料設(shè)備成套化有多種新技術(shù)可利用，但卻涉及到能源與溶媒的綜合利用，以及各工序管路之間的能效清洗與消毒等難題。
對中藥原料藥成套設(shè)備而言，許多產(chǎn)品國外沒有，也就沒有可參照的模式，從某一角度來說難度較大，國人只有靠自己努力去解決此類難題?；谥兴幵纤幧a(chǎn)量關(guān)系到整個中國特色制藥工業(yè)的規(guī)模，其高產(chǎn)又將決定藥品的成本，故中藥原料藥設(shè)備成套化至關(guān)重要。且又以品種多、工藝過程各異等難題造成難以實現(xiàn)此類設(shè)備的成套化，也是此難題之所難，當(dāng)然這里還涉及到、高產(chǎn)、連續(xù)、相對閉密、節(jié)能與環(huán)保等多方面理念。
難題之六：粉體物料的自動輸送與控制 在制藥工業(yè)中常遇到粉體類產(chǎn)品的加工，如原料藥、固體制劑、粉針劑等生產(chǎn)過程大凡涉及到粉體物料的生產(chǎn)，其zui大難題便是粉塵的處理及所延伸出的問題：
粉體料桶頻繁轉(zhuǎn)序，造成粉塵飛揚和交叉污染，污染場地、設(shè)備、操作人員等，對空氣凈化、環(huán)境衛(wèi)生、人員健康也極為不利。同時，生產(chǎn)場所及生產(chǎn)設(shè)備也不易清潔，凈化系統(tǒng)過濾裝置極易堵塞或損壞造成過濾效果不良，凈化級別降低。因而，其交叉污染的機遇增大，對藥品質(zhì)量不利；
由于料桶多，運輸量和運輸路線增加，操作人員的勞動強度也增大，物料的多次倒出或加入引起生產(chǎn)效率降低。同時，所需手工清洗的場地大，清洗過程復(fù)雜，且勞動強度極大，料桶內(nèi)水滴不易擦凈，如干燥不*會造成藥物吸潮，影響藥品質(zhì)量。
在此我們分析一下粉體類物料在輸送時的特殊性：
粉體物料的架橋，即物料呈機械狀態(tài)顆粒緊密連接或呈壓縮狀態(tài)，存儲時互相粘著在一起，常出現(xiàn)在反應(yīng)/干燥、制粒、濃縮、膠囊填充等過程進料時，以及濕/干的中間體或固體的混合時；
粉體物料溢出，即產(chǎn)品不受控制的流動很容易發(fā)生溢出，常出現(xiàn)在篩分、粉碎、定量等過程進料時，尤其發(fā)生在在顆粒和干燥充氣的粉末生產(chǎn)時；
粉體物料分離（分層），即顆粒外形良好的和粗糙的物料通過中心時的流速不一樣造成已混合物理的分離，常出現(xiàn)在混合造粒/濃縮、直接濃縮、膠囊填充等過程進料時；
物料下沉，即由于粉體輸送過程造成顆粒磨損變得粗糙或顆粒表面起塵而引起物料下沉，常出現(xiàn)在藥片和顆粒生產(chǎn)時；
輸送裝置的清洗與消毒，由于裝置管道清洗很麻煩，難以有效可靠地進行清洗與消毒。
正是由于上述粉體類物料的特殊性，才把粉體物料真正意義上的自動輸送與控制列入難題之中，這難題又是制藥工業(yè)粉體生產(chǎn)所面臨的難題，解決此難題的二個基本點是：一是保持物料性況條件下的自動輸送；二是在密閉條件下工作。
雖說，經(jīng)世人多年的一系列努力，創(chuàng)造出類似于提升上料機、真空輸送、跨層式氣控中間轉(zhuǎn)移桶輸送等新的自動輸送與控制方式，使粉體物料自動輸送與控制現(xiàn)狀有一定的改觀，但其各有特點與局限性。筆者見過中間轉(zhuǎn)移料桶模塊化系統(tǒng)設(shè)計（IBC系統(tǒng)）[6]，可認(rèn)為是目前此難題解決的*方法，其把物料輸送與密閉概念融合在一體，并提出了“固體物料處理是*位，密閉是第二位”的理念，把粉體類物料的特殊性放在*，從而也印證了粉體輸送與控制之難。然而，這種模式是建立在多層式新廠房設(shè)計基礎(chǔ)上，其系統(tǒng)也會受到物料、過程連接、建筑物等多種因素所制約，目前國內(nèi)非多層廠房結(jié)構(gòu)也存在一定的局限性，但此系統(tǒng)為解決此難題的方向之一，有著其*性一面。
可以看到，要解決粉體物料真正意義上的自動輸送與控制難題，應(yīng)把握好粉體類物料的特殊性，以“固體物料處理是*位，密閉是第二位”的理念來處理此難題，并將密閉、方便、可靠及能清洗消毒要求貫串在整個解決的方案中，更重要是要立足于國內(nèi)已在建建筑物的實際，開發(fā)出一套大多藥廠真正意義上皆能應(yīng)用的粉體物料自動輸送與控制設(shè)備與方案。
難題之七：無菌生產(chǎn)所用設(shè)備能做到CIP/SIP 無菌生產(chǎn)使用的制藥裝備往往具有一些特殊的要求：要能方便、可靠地清洗與滅菌。
在此問題討論前先看一下CIP/SIP的定義：CIP（在線清洗）常指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動條件下的清潔工作；SIP（在位滅菌）常指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動條件下的蒸汽滅菌。即真正具有CIP/SIP功能的設(shè)備必須達到“原安裝位置不作拆卸及移動條件”這一標(biāo)準(zhǔn)，這也是區(qū)別手工清洗滅菌或與在位清洗滅菌的重要標(biāo)志。按照這一定義便就可討論此難題。
?。?）現(xiàn)在大多制藥裝備產(chǎn)品只要配有若干（甚至1個）噴淋頭就會把其標(biāo)示為CIP/SIP設(shè)備，如部分無菌制品配液罐，其本身帶有密封、攪拌與出料部分，試想1個噴淋頭能否有效清洗到密封處、攪拌葉底部與出料口？而在清洗驗證時也很難用“擦試法”在這些部位進行取樣，甚至部分部位零件還得依托人工拆洗來完成，這樣命名CIP的產(chǎn)品似乎背離了CIP的定義。再看帶SIP的注射用水
貯罐，其滅菌時只是把進水轉(zhuǎn)換成進純蒸汽，由于蒸汽密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比空氣密度小，這樣重力置換式滅菌單靠放料口的開放量是不能確保“冷氣團”的排出和滅菌效果的，類似這樣產(chǎn)品還有很多，值得我們思考。
眾多制藥裝備產(chǎn)品中稱得上CIP/SIP的產(chǎn)品只是少數(shù)，例如上海東富龍公司等企業(yè)的凍干機產(chǎn)品，其CIP/S
IP功能才能真正算名副其實，其在噴淋頭的設(shè)計上是經(jīng)CFD與動態(tài)試驗而確定的，確保每個點都能有效清洗到。同時，產(chǎn)品上有整套CIP/SIP程序，有多項清洗與滅菌參數(shù)，也有滅菌后的F0值，這項參數(shù)可保存與記錄。凍干機的CIP/SIP性能值得其它擬命名謂CIP/SIP的制藥裝備產(chǎn)品所借鑒，這也是CIP/SIP制藥裝備產(chǎn)品的方向。
?。?）就設(shè)備本身而言，與物料直接接觸的部分至少應(yīng)能方便拆卸，有條件的話應(yīng)配置CIP（在位清洗）/SIP（在位滅菌）。然而，在無菌生產(chǎn)所用設(shè)備中筆者作了粗略估算：約15%設(shè)備能配置CIP/SIP；約60%設(shè)備能滿足拆卸而能手工清洗與滅菌條件；約25%設(shè)備是處于有的不能拆卸或只能清洗而不能滅菌，有的不能拆卸而根本不能清洗滅菌的狀況。這些統(tǒng)計不一定，只是說明無菌生產(chǎn)所用的設(shè)備并非全部能有效清洗與真正滅菌，如有些形式的粉碎與混合設(shè)備，雖然其與物料直接接觸的部分未能全部拆卸，就手工拆洗而言，能確保有效清洗也比較困難，更談不上有效地滅菌。這是人們所關(guān)注的難點，換句話而言，也只有有效地解決好手工清洗與滅菌，才能向CIP/SIP方向研發(fā)。
對非無菌原料藥設(shè)備來說，手工進行容器內(nèi)部清洗還是能達到清洗驗證要求的，采用加入酒精來消毒方法也是可行的，但對無菌原料藥來說，此法是有違工藝要求。問題的癥結(jié)在哪里呢？出在有的設(shè)備不可能*拆卸與不能有效滅菌上。倘如，無菌原料藥的質(zhì)量控制再嚴(yán)格一點，這種設(shè)備與物料直接接觸的容器不能有效滅菌的方法將不能應(yīng)對，更談不上貼近cGMP可說明性和可追溯性的要求。因為，文獻[1]中指出：“無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區(qū)別于非無菌原料藥的兩大主要特征，也是生產(chǎn)工藝中與控制的zui重要項目之一。由于無菌原料藥絕大部分是在以后的制劑加工中不再做滅菌或其它處理的無菌藥品，其生產(chǎn)環(huán)境和使用設(shè)備與GMP中對該類藥品加工工藝和環(huán)境的要求是一致的。”同時，要求“無菌原料生產(chǎn)設(shè)備清洗中漂洗檢測項目中，不溶性微粒為＞10μm和＜25μm的不溶性微粒控制在10個/ml以下，且無＞25μm的不溶性微粒。”
本段所提及難題zui關(guān)鍵的地方是：“無菌原料藥生產(chǎn)工藝中所使用的設(shè)備是直接接觸藥品的，在生產(chǎn)前對它們進行滅菌通常是用蒸汽在線進行滅菌其內(nèi)部，再用福爾馬林噴霧方法與環(huán)境一起將設(shè)備的外表滅菌。”這就對混合設(shè)備提出了至少能方便地拆卸清洗的要求，即與物料直接接觸零件能*方便的拆卸。同樣，無菌環(huán)境使用設(shè)備的至關(guān)重要的要求就是清洗后的滅菌，通常滅菌的方法有濕熱、干熱、濾過、輻射及環(huán)氧乙烷滅菌法等，其中zui有效和直接的方法是濕熱和干熱滅菌。對設(shè)備來說，就是與物料直接接觸零件能*的滅菌。
由此看來，不可拆洗或不帶CIP/SIP功能的一些無菌生產(chǎn)所用設(shè)備是難以滿足工藝要求的，故研發(fā)既能方便清洗又能可靠滅菌的無菌生產(chǎn)設(shè)備尤為重要。
結(jié)語 本文從7個方面淺析了制藥裝備目前尚存的難題，其中有的是國內(nèi)未能解決的難題，有的甚至是上的難題，對這些難題的提出，或許人們會質(zhì)疑其要求之高。坦率而言，并非筆者無視當(dāng)前國產(chǎn)設(shè)備的進步，也并非特定針對哪種產(chǎn)品，而是因為當(dāng)今國內(nèi)制藥裝備技術(shù)正在向理性化發(fā)展，已不是還處于成長階段的前幾年。因而，擇此機會提出這些難題，期望這些難題的早日解決，正是為了更快推進中國制藥裝備業(yè)能早日趕超*水平，或許大家可通過上述的“七大”難題的分析，從中觀察到日后發(fā)展的方向。
來源：維普資訊網(wǎng)
手機站
微信小程序
Foodjx公眾號
Foodjx APP
QQ：1369114730
浙公網(wǎng)安備 33010602000101號
