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　　凍干機凍干過程的幾個關(guān)鍵概念
 

　　一、共晶溫度
 

　　幾種物質(zhì)組成的混合溶液，在凍結(jié)過程中，開始時某些組分結(jié)晶析出， 使剩下的溶液濃度發(fā)生變化。當達到某一溫度或溫度區(qū)域時，其液態(tài)和所形成的固態(tài)中的組分*相同，這時的溶液稱為共晶溶液，這時的溫度或溫度區(qū)間稱為該溶液的共晶點或共晶區(qū)，也稱為*固化溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的高溫度。共晶溫度為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達到的高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃。
 

　　二、共溶溫度
 

　　固態(tài)混合溶液在升溫融化過程中，當達到某一溫度時，固體中開始出現(xiàn)液態(tài)此溫度稱為溶液的共溶點，或稱開始溶化溫度。它是產(chǎn)品升溫過程中從固態(tài)開始出現(xiàn)液態(tài)的溫度。在一次干燥中物料凍結(jié)層溫度一定要低于共溶點。
 

　　共晶點的測定有電阻測定法、熱差分析測定、低溫顯微鏡直接觀察、數(shù)字公式計算測定。 溶液凍結(jié)過程中，由于離子的漂移率隨溫度的下降而逐步降低，電阻增大，只要有液體存在，電流就可流動，一旦全部凍結(jié)，帶電離子不能移動，電阻會忽然增大，根據(jù)這個原理，測出溶液的共晶點。
 

　　三、塌陷溫度
 

　　凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)與溫度有關(guān)。當蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。
 

　　四、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度
 

　　當溫度降低時，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)-晶態(tài)和非晶態(tài)。在非晶態(tài)固體材料中，原子、離子或分子的排列是無規(guī)則的。因為人們已習慣將融化物質(zhì)在冷卻過程中不發(fā)生結(jié)晶的無機物質(zhì)稱為玻璃，所以后來逐見地將其他非晶態(tài)均稱為玻璃態(tài)。由于在藥品凍干中要求更加嚴格，希望藥品在凍干過程中處于玻璃化溫度以下。但這里玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不是指*的玻璃化，因為*的玻璃化是指整個樣品都形成了玻璃態(tài)，實現(xiàn)*玻璃化要求*的降溫速率，幾乎是不可能的。凍干過程的玻璃化溫度指大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因為在凍結(jié)過程中隨著冰晶的析出，剩余溶液的濃度逐漸增加，當達到一定濃度時，剩余的水分不再結(jié)晶，此時的溶液達到大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，對應(yīng)的溫度稱為大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度
 

　　五、凍干的三個關(guān)鍵要素
 

　　1、處方
 

　　確定處方是關(guān)鍵的步驟。
 

　　溶液的組成關(guān)系到冷凍、升華等步驟的實施。
 

　　處方包括：
 

　　活性成分；賦形劑；工藝用水。
 

　　2、重要的熱力學性能:(凍干工藝曲線)
 

　　過冷的程度；結(jié)晶的程度；崩解溫度或共晶溫度；亞穩(wěn)狀態(tài)間隙物
 

　　質(zhì)的相變化；溶液的結(jié)晶熱；間隙物質(zhì)的熔化溫度。
 

　　3、好的凍干機
 

　　滿足GMP要求；；能量隨意調(diào)節(jié)；重演性強。
 

　　六、凍干曲線的制定
 

　　凍干曲線是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時間而變化的曲線。凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、設(shè)備條件等許多因素有關(guān)。制定凍干曲線，主要確定以下參數(shù)：
 

　　1、預(yù)凍速率
 

　　預(yù)凍速率的快慢，對產(chǎn)品中晶粒的大小、活菌的存活率和升華速率有直接影響。慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙，不易損傷活菌，但升華速率快。速凍晶粒小，產(chǎn)品外觀細膩，升華速率慢。
 

　　2、預(yù)凍溫度
 

　　制品溫度應(yīng)低于其共溶點5-10℃。
 

　　3、預(yù)凍時間
 

　　預(yù)凍所需時間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應(yīng)使產(chǎn)品各部分*凍牢。在制品溫度降到預(yù)定的溫度后，還需在此溫度下保持1-2h，才能進行升華。
 

　　4、冷凝器降溫時間和溫度
 

　　冷凝器溫度的高低，應(yīng)根據(jù)制品升華的溫度而定。升華溫度低，相應(yīng)要求冷凝器的溫度也低。升華的佳速率是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右。過低的壓力不僅不能加快升華，相反還會向產(chǎn)品的供熱性能差，降低升華速率。
 

　　5、升華速率和干燥時間
 

　　升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力而定。只要干燥箱內(nèi)的壓力維持在允許的高壓力下，升溫速率就可提高。一次干燥時，可粗略的以每小時干燥制品厚度1mm計。
 

　　可以根據(jù)下列現(xiàn)象來判斷：
 

　　1)干燥層和凍結(jié)層的交界面達到瓶底并消失。
 

　　2)產(chǎn)品溫度上升到接近導熱油的溫度。
 

　　3)干燥箱內(nèi)壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。
 

　　4)關(guān)閉中隔閥，箱內(nèi)壓力上升速率與干箱的泄漏率接近。
 

　　上述現(xiàn)象發(fā)生后，再延長0.5-1h，一次干燥結(jié)束。二次干燥時，產(chǎn)品的溫度可提高到允許的高溫度以下，使結(jié)合水和吸附于干燥層中的水獲得足夠的能量，從分子吸附中解析出來。二次干燥的時間為一 次干燥時間的0.35-0.5倍。
 

　　要不斷去優(yōu)化凍干工藝曲線：一個好的凍干工藝應(yīng)是個性化的，具有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、時間短、能耗低的特征。在凍干工藝研究中，應(yīng)用化學、分子學的觀點去觀察問題，用機械、電子、計算機的方法去控制問題。