破譯人骨組裝“密碼”“斷骨再生”夢想成真
骨作為人體zui大的組織器官，承擔(dān)著生命活動的重要職責(zé)，卻zui容易引起缺損，每年有數(shù)百萬的骨組織缺損患者需要接受手術(shù)治療。在我國這樣一個人口大國，據(jù)估計，每年因交通事故和生產(chǎn)安全事故所致創(chuàng)傷骨折、脊柱退行性疾病及骨腫瘤、骨結(jié)核等骨科疾病，造成骨缺損或功能障礙患者超過 300萬人。骨移植已成為僅次于輸血的需求量zui大的移植物。如何才能破解人骨“密碼”，怎樣找到更多更好的骨組織再生修復(fù)材料，為人類修補生命再創(chuàng)健康，已成為*眾多科學(xué)家共同的追求和孜孜不倦研究的動力。
歷經(jīng)十多年的探索與追尋，由清華材料系崔福齋教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊終于在人*領(lǐng)域取得了突破性的成果，不僅破譯了人骨的組裝 “密碼”，而且其研究成果在臨床應(yīng)用中取得了良好的治療效果，讓人類“斷骨再生”夢想成真！
團(tuán)隊主要研究了膠原分子的自組裝與調(diào)控鈣磷鹽晶體生長的機理，并研究了人類骨痂的分級結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)仿生的思路，在體外模擬生物礦化和自組裝過程，發(fā)明了納米晶磷酸鈣膠原基*。材料的孔隙率約為80%，空隙大小主要分布在 100～400微米。X射線衍射、原子力顯微鏡和高分辨率透射電鏡研究結(jié)果表明，材料中羥基磷灰石晶粒尺寸約為 30納米，生長在膠原纖維間隙，而且羥基磷灰石晶體的 c軸擇優(yōu)取向與膠原纖維軸向平行，這些特征與天然人骨的成分和納米結(jié)構(gòu)相同。納米晶磷酸鈣膠原基*是國內(nèi)外在體外人工合成出的具有與天然人骨成分和納米結(jié)構(gòu)相同的人工基*，具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)，是生物材料領(lǐng)域的原始創(chuàng)新，開辟了一條用自組裝制備生物材料的新途徑。2008年12月，“納米晶磷酸鈣膠原基*”獲2008年度國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。
破譯人骨生長“密碼”
1996年，崔福齋在與*總醫(yī)院骨科主任王繼芳教授的交流中得知，現(xiàn)在國內(nèi)外的骨缺損治療存在一系列問題，其中zui重要的就是骨移植材料質(zhì)量低，在臨床應(yīng)用中存在很多障礙。崔福齋當(dāng)即意識到該領(lǐng)域研究的重要性和急迫性，決心進(jìn)行深入探索，希望能在骨組織領(lǐng)域開辟出新天地，為患者帶來新的曙光。
在當(dāng)時，骨缺損的治療大致可分為自體骨、異體骨、異種骨和*移植，以及近年來倍受關(guān)注的組織工程骨移植。其中，自體骨移植是臨床上使用zui多、效果的方法，遺憾的是，它是一種以犧牲健康部位骨組織為代價的“以傷治傷”的手段，會對患者的供骨區(qū)造成新的缺損，且來源也十分有限。采用同種異體骨或異種異體骨移植，盡管克服了自體骨移植的弊端，但在臨床上尚不能*克服移植后的免疫反應(yīng)，給患者帶來了一定的痛苦。
有鑒于此，崔福齋產(chǎn)生了這樣的想法：既然自體骨的修復(fù)效果是的，那么，我們能否通過體外人工合成的方法制備出理想的*修復(fù)材料？在李恒德院士“做材料研究要向自然界學(xué)習(xí)”的理念影響下，崔福齋提出了*合成仿生思路，即模仿人骨的形成過程，制備成分、結(jié)構(gòu)和功能與人骨相似的仿生骨再生修復(fù)材料，使骨修復(fù)效果接近人體骨的修復(fù)效果。
要做出一種新材料，就必須了解該材料在分子水平的組裝規(guī)則。但團(tuán)隊成員在查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，由于醫(yī)學(xué)、生物學(xué)與材料科學(xué)的研究方法和重點不同，國內(nèi)外基本尚不清楚“骨在分子水平上到底是如何組裝的”。由此，他們只能從zui基礎(chǔ)的骨成分、結(jié)構(gòu)和生長機理等方面進(jìn)行探索。
崔福齋帶領(lǐng)三位博士生開始了艱巨的探索旅程。他們在中日友好醫(yī)院骨科大夫的幫助下，拿到了病人骨折創(chuàng)傷后形成的骨痂樣本。借助校內(nèi)已有的上的電子顯微鏡、原子力顯微鏡等手段，經(jīng)過兩年多的系統(tǒng)鉆研，終于弄清了天然骨的成分和復(fù)雜而有序的分級結(jié)構(gòu)，揭開了它的神秘面紗，破譯了人骨組裝結(jié)構(gòu)的“密碼”，了解到人骨的基本單元是包括納米尺度上的結(jié)構(gòu)有序的磷酸鈣礦化的膠原蛋白。三位博 士 生 在 JournalofStructuralBiology（《結(jié)構(gòu)生物學(xué)雜志》）等期刊上發(fā)表了多篇重要論文。
體外人工合成“天然骨”
科研的歷程，就是剛攀過一座高峰，馬上又向下一座高峰進(jìn)發(fā)。
明確了人骨的分級結(jié)構(gòu)，但如何制備又成為一個難題，因為傳統(tǒng)的材料工藝不可能制備出這種材料：一方面，鈣磷鹽生物陶瓷材料制備需要高溫；另一方面，膠原蛋白在70℃以上卻又會分解失活。該合成涉及在分子水平上對礦物晶體形核與長大的精細(xì)調(diào)節(jié)，以及有機與無機組元的微組裝，困難重重。
雖然仿生的思路很明確，但是要在體外模擬生物礦化和自組裝，其具體的PH值、濃度、溫度等的設(shè)定卻*是未知的奧秘。探索這一奧秘的過程是艱辛的，但它同時也給團(tuán)隊成員們帶來了無窮樂趣。“我們做了成千上萬次實驗，才真正破譯了它的機理和參數(shù)，在國內(nèi)外體外人工合成具有與人骨成分和納米有序結(jié)構(gòu)相同的骨材料！多項在中國、美國得到*。”崔福齋自豪地說。
神奇的是，這種*不僅與天然人骨高度相似，而且可以做成多種形狀。其力學(xué)性能與人松質(zhì)骨接近，具有良好的可塑性，醫(yī)生可根據(jù)手術(shù)中的要求將其修成各種外形，讓*與天然骨連接得“天衣無縫”。
2002年，團(tuán)隊完成了在兔子和狗身上進(jìn)行的長骨、顱骨、頜骨、脊椎骨的大量修復(fù)實驗。實驗證明，該材料作為修復(fù)材料具有安全有效性。同年冬天，令所有團(tuán)隊成員激動的是，經(jīng)過不斷努力和改進(jìn)，這種*終于經(jīng)國家*批準(zhǔn)，允許進(jìn)入臨床試驗，他們看到了“斷骨再生”夢想的曙光！
2004年春夏之交，經(jīng)過 1年 4個月、近300例的人體臨床實驗，納米*獲得國家食品*的三類植入產(chǎn)品生產(chǎn)注冊證，成為我國*可以在市場上公開銷售和應(yīng)用的納米醫(yī)藥產(chǎn)品。期刊NatureMaterials（《自然：材料分刊》）在專文評論中對該成果給予了高度評價。
產(chǎn)業(yè)化前景廣闊
從實驗室到市場，從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化，這又是一個充滿挑戰(zhàn)的過程。盡管作為國家“863計劃”項目之一，有一定的資金支持，但要把應(yīng)用到產(chǎn)品開發(fā)中，這一轉(zhuǎn)化過程還需要投入大量的人力物力資源。崔福齋坦言：“在研發(fā)zui困難的階段，我從自己的積蓄中拿出十多萬元投入項目運行，終于渡過難關(guān)。”
功夫不負(fù)有心人。由于納米晶磷酸鈣膠原基*在科技含量上具有優(yōu)勢，價格又低于國外骨修復(fù)產(chǎn)品，可謂“物美價廉”,因此具有較強的市場競爭力。目前，納米晶磷酸鈣膠原基*已在中關(guān)村生物醫(yī)藥園建成規(guī)?；纳a(chǎn)線，擁有300平方米的超凈車間和大型微機數(shù)字控制凍干機，生產(chǎn)能力達(dá)到年產(chǎn)量50千克。迄今，納米晶磷酸鈣膠原基*已在國內(nèi)五十幾家醫(yī)院成功臨床應(yīng)用逾兩萬例，使用過該材料的骨科大夫反映其效果非常接近自體骨。
據(jù)介紹，納米晶磷酸鈣膠原基*主要應(yīng)用在七大方面：四肢各類閉合性骨折骨缺損修復(fù)或難愈合部位骨折或開放性骨折骨缺損的二期修復(fù)；骨折延遲愈合、不愈合或畸形愈合；脊柱椎體間、橫突間或椎板間植骨融合；各類解雇矯形植骨融合；良性骨腫瘤或瘤樣病變切除后骨缺損修復(fù)；人工關(guān)節(jié)置換或翻修術(shù)中骨缺損的修復(fù)；整形外科和口腔科需要植骨填充的骨性缺損。如此廣泛的應(yīng)用范圍，可創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟和社會效益，推動我國骨性缺損醫(yī)療技術(shù)水平的進(jìn)步。
共同追夢，夢就不遠(yuǎn)
13載春夏秋冬，5000多次日出日落，幾十位勇于追夢敢于奉獻(xiàn)的科研工作者，在通往夢想的道路上走過一個又一個“驛站”。盡管在這個團(tuán)隊中，既有年近花甲的老教授，也有剛剛步入科學(xué)殿堂的年輕人，但他們都是科研道路上充滿朝氣的“青年”。有一個共同的夢想，就一起奮斗一起努力，用智慧與汗水澆灌生命的花朵。
崔福齋介紹說 ：“我們的團(tuán)隊來源廣泛、人才濟濟，其中有在我國材料領(lǐng)域zui早倡導(dǎo) ‘向自然界學(xué)習(xí)’的李恒德院士，有骨科醫(yī)生王繼芳，還有年輕的北大骨科博士、清華材料系博士后俞興。值得一提的是，現(xiàn)為北京東直門醫(yī)院骨科副主任的俞興親手做了我們骨材料植入人體的*例臨床手術(shù)，并獲成功。大家取長補短，一起工作。挫折總是暫時的，不斷克服困難才是我們的共同信念。”
榮譽面前，團(tuán)隊成員并沒有止步不前：雖然這種修復(fù)材料與天然骨有很大的相似度，但他們的研究發(fā)現(xiàn)，人體骨中還有一些活體細(xì)胞和活體因子對骨組織生長起著重要的調(diào)節(jié)作用。他們希望通過更深入的研究進(jìn)行進(jìn)一步仿生，用到骨材料中去，這正是當(dāng)前骨組織工程的前沿課題。
